本文來自微信微信官方賬號:核心 （ID：Guokr42)，作者:窗敲雨，原標題:“聽說人類又有了突破，癌癥被攻克了？”，題圖來自:“我不是藥神”

當?shù)貢r間8月1日，有報道稱，美國癌癥研究機構(gòu)希望城市（City of Hope）一種靶向藥物已經(jīng)在臨床前研究中開發(fā)出來，可以殺死所有實體惡性腫瘤。

在一些報道中，“癌癥即將被征服”的說法已經(jīng)在《細胞化學生物學》雜志上發(fā)表了。然而，科學家強調(diào)，這種藥物仍處于初步實驗階段，距離實際應用還有很長的路要走。

這項研究究究竟說了什么，它真的那么厲害嗎？

抑制“事故調(diào)解員”

在這項研究中，科學家們制作了一種名為“AOH1996”的抗癌藥物候選人，并對其作用原理和效果進行了大致探索。

這些物質(zhì)利用新穎的原理來抑制癌細胞的生長:簡單來說，它抑制了細胞中的一個“事故調(diào)解員”，使癌細胞在不斷積累的事故中自行滅絕。

這類細胞中的事故就是轉(zhuǎn)錄拷貝矛盾。（Transcription Replication Conflicts）。還可以簡單地將其理解為DNA分子上發(fā)生的“碰車”事件。

當細胞增殖時，有兩種酶會沿著DNA分子鏈繁忙地工作:一種是復制基因組的DNA聚合酶，另一種是轉(zhuǎn)錄一些基因信息的RNA聚合酶。當這兩種酶碰巧在同一個DNA鏈上工作時，它們有時會“撞在一起”，從而導致復制矛盾。這種矛盾不僅阻礙了酶的工作，也帶來了DNA鏈斷裂等嚴重后果。

轉(zhuǎn)錄復制矛盾，一種發(fā)生在DNA分子上的“撞車事故” | Tatiana García-Muse and Andrés Aguilera

為了避免基因組損傷，細胞中有一系列可以預防和處理此類事故的機制。例如，解決方案之一是暫時將RNA聚合酶從DNA分子上“踢下去”，這樣DNA聚合酶就可以順利完成。

而且AOH1996是一種為影響事故調(diào)解而設計的分子。它將結(jié)合并抑制增殖細胞核抗原的名稱（PCNA）蛋白質(zhì)使復制矛盾無法順利處理。接下來，矛盾事故積累的不良影響會使癌細胞無法繼續(xù)復制，也會導致它們凋亡。

選擇性抑制

除了抑制癌細胞，AOH1996的另一個亮點是它對健康細胞的安全性很高。一般毒理學試驗發(fā)現(xiàn)，即使給藥劑量達到有效劑量的6倍以上，實驗小鼠和實驗狗仍然沒有明顯的毒性反應。

這類藥物候選所針對的蛋白質(zhì)PCNA廣泛存在于所有真核細胞中，并廣泛存在于DNA。 在復制/修復中起著重要作用。如果所有細胞PCNA蛋白都被抑制，應該會帶來很多麻煩——但幸運的是，這種蛋白質(zhì)在健康細胞和癌細胞中的結(jié)構(gòu)特征存在一些差異。這種差異促使研究人員對癌細胞產(chǎn)生有選擇性的化學分子。

AOH199藥物候選作用于增殖細胞核抗原（PCNA），這類蛋白質(zhì)能在DNA周圍形成圓圈結(jié)構(gòu)。 | Wikipedia

真的能殺死所有的腫瘤嗎？

目前的研究表明，AOH1996的藥品候選表現(xiàn)確實不錯。

首先，研究人員測試了體外培養(yǎng)的70多種腫瘤細胞。結(jié)果表明，這種分子在不影響對照組健康細胞增殖的情況下，普遍抑制了腫瘤細胞的生長。隨后，他們用移植人類腫瘤的實驗小鼠進行了檢測。在這些老鼠中，AOH1996成功縮小了腫瘤體積，同時增強了其他化療藥物的功能。

但是需要強調(diào)的是，這些細胞和臨床試驗都是初步的，下結(jié)論還為時過早。

一方面，目前臨床試驗樣本量很小，藥物測試時間只有幾天；另一方面，即使來自人類的腫瘤被移植，實驗小鼠和人類仍然有很多不同，結(jié)論不能直接推送。

目前，這類藥物的候選人剛剛開始一期臨床試驗，是否真的能成功取決于后續(xù)的研究結(jié)果。在論文的最后，研究人員還強調(diào)了目前結(jié)果的局限性:“我們承認，積極的動物研究結(jié)果并不總是能夠轉(zhuǎn)化為癌癥患者治療的成功。它對癌癥治療的影響仍然需要未來的臨床研究來確定?！?/span>

參考文獻

[1]https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00221-0

[2] https://www.eurekalert.org/news-releases/997141

[3] https://www.nature.com/articles/nrm.2016.88

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