一

2023年1月中，北京大學(xué)藥學(xué)院管曉東教授，分別在Nature（《自然》雜志）和JAMA（《美國醫(yī)學(xué)會雜志》）上發(fā)表論文，分析了近15年國內(nèi)審批上市的抗癌藥物的療效以及總體生存獲益情況。

在這項(xiàng)研究中，在2005至2020年間，國內(nèi)共批準(zhǔn)了78個(gè)抗癌藥物，對應(yīng)141個(gè)適應(yīng)癥，其中20個(gè)（25.6%）藥物（30個(gè)適應(yīng)癥）僅在國內(nèi)獲批。在所有適應(yīng)癥中，有26個(gè)（18.4%） 在單臂或劑量優(yōu)化試驗(yàn)中進(jìn)行了評估，其中大部分在2017年之后獲得批準(zhǔn)。到2021年6月30日，34個(gè)藥物適應(yīng)癥（24.1%）沒有記錄到“OS增益”（“OS”就是“overall survival”，即總生存期。臨床有多種叫法，一般用改善，不用增益，即增加益處的意思），只有68個(gè)藥物適應(yīng)癥（48.2%）有明確的總生存期獲益，中位總生存期的改善是4.1個(gè)月（也就是多活4.1月）。

這項(xiàng)研究表明，中國批準(zhǔn)的抗癌藥物適應(yīng)癥中幾乎有一半顯示出總生存期增加。

這篇文章于先后不到六個(gè)月的時(shí)間里，在國外兩家頂級醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表，引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。文章中的部分觀點(diǎn)迅即在國內(nèi)網(wǎng)絡(luò)上爆發(fā)，尤其是在一些癌癥論壇上，這引發(fā)了一些癌癥患者對這些抗癌藥的疑慮。

有自媒體甚至以震撼性的標(biāo)題進(jìn)行了解讀，文章題目就是“十幾年來中國批準(zhǔn)的上百種抗癌藥，一半以上沒有效果”。

事實(shí)真相究竟是怎么回事？國內(nèi)批準(zhǔn)上市的抗癌藥物的“總體生存獲益”是多少？這一半以上的藥物真的對病人無效嗎？

二

先解讀一下Nature和JAMA雜志上發(fā)表的這篇關(guān)于“評估中國審批的抗腫瘤藥物的總生存期獲益”的文章。

看下列附圖，管教授在JAMA雜志上發(fā)表的論文題目和結(jié)論：

題目寫得很明確，是評估中國審批的抗腫瘤藥物的總生存期獲益，看清楚，是總生存期（Overall Survival），結(jié)果也寫的是：只有68個(gè)藥物適應(yīng)癥（48.2%）有明確的總生存期獲益，中位總生存期的改善是4.1月（也就是多活4.1月），其余的藥物適應(yīng)癥沒有總生存期獲益的明確證據(jù)（有多種原因，有些復(fù)雜，不分類解讀了）。

這里先說一個(gè)基礎(chǔ)知識：批準(zhǔn)藥物上市和藥物適應(yīng)癥是兩碼事。一種新藥可以有多個(gè)藥物適應(yīng)癥，都需要國家批準(zhǔn)。比如信迪利單抗被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌和胃癌，這就是兩個(gè)藥物適應(yīng)癥。

癌癥藥物治療的主要目標(biāo)是延長生命或提高生活質(zhì)量?？偵嫫冢∣S）是最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，可為新抗癌藥物的監(jiān)管批準(zhǔn)提供信息。這篇論文其實(shí)是對國內(nèi)這十五年左右時(shí)間批準(zhǔn)的近百個(gè)抗癌新藥進(jìn)行了一次系統(tǒng)檢驗(yàn)，即檢驗(yàn)這些藥物是否達(dá)到了”總生存期獲益”。

簡單地說，管教授的論文重點(diǎn)是研究中國上市的抗癌藥物和總生存期獲益的關(guān)系，不是有沒有臨床效果。而總生存期沒有獲益和沒有臨床效果是完全不同的概念，但很不幸，因?yàn)橐恍┳悦襟w和部分讀者缺乏腫瘤的專業(yè)知識，直接就誤認(rèn)為這兩者是一碼事。

很多人不理解，說既然是抗癌，總生存期沒有延長，那不就說明完全無效么？那就等同于沒有臨床效果啊。

答案并非如此：癌癥患者從開始進(jìn)行藥物試驗(yàn)治療到死亡，會經(jīng)歷一個(gè)漫長的過程。其中影響的因素非常多，因此試驗(yàn)藥物對總生存期的作用經(jīng)常受到各種干擾因素影響。

一個(gè)等待上市的藥物，即使用于某種癌癥總生存期無獲益或者獲益很小，但是還有其它的指標(biāo)可以進(jìn)行評估，比如無疾病進(jìn)展生存期（PFS），可以大致理解為用藥后腫瘤能被控制的時(shí)間，以及治療后腫瘤縮小好轉(zhuǎn)的比例（有效率），還有生活質(zhì)量是否改善等，這些都是評估藥物的指標(biāo)。

注意，一個(gè)抗癌藥物，即使最終沒有總生存期的獲益，但也很可能出現(xiàn)有效率的明顯升高，PFS的明顯延長和生活質(zhì)量的改善，這當(dāng)然也是藥物療效的一部分。（大家可能不太理解為什么，以后有時(shí)間專門寫文章講）

打個(gè)比方，管教授明明說的是貓，一些自媒體和部分讀者沒有讀懂，直接按照自己的意思理解為是老虎，這差別就很大了。

這篇研究文章還提出：患者缺乏關(guān)于獲批抗癌藥物益處的有限證據(jù)的信息，并且可能對療效和安全性有誤解，從而產(chǎn)生虛假的益處希望并低估風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)強(qiáng)制要求在批準(zhǔn)的所有藥物標(biāo)簽中，統(tǒng)一記錄總生存期獲益信息，并可以添加清晰的視覺警報(bào)標(biāo)簽，類似于 FDA 批準(zhǔn)的藥物標(biāo)簽中的“黑框警告”（black box warning）。

美國FDA要求，在所有批準(zhǔn)的藥物中，要在所列的黑框中顯示藥物的風(fēng)險(xiǎn)提示與重要副作用。目前國家藥監(jiān)局要求，說明書頂端可附警示語，一般也是以黑框形式展現(xiàn)，但目前并沒有在藥物外包裝上顯示。

三

不過，這篇研究文章里還寫了個(gè)事實(shí)：國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的藥物并經(jīng)中國批準(zhǔn)上市的30種藥物適應(yīng)癥，只有不到1/3（30個(gè)里有9個(gè)）展示出總生存期的獲益，對比美國和歐洲國家，超過50%（111個(gè)里有59個(gè)，比例53.1%）的上市藥物適應(yīng)癥具有總生存期獲益。

這可以看出兩點(diǎn)：

第一，我們的藥物適應(yīng)癥的批準(zhǔn)上市比美國和歐洲相對寬松一些。

第二，美國和歐洲批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥中，也有46.9%的比例是沒有總生存期獲益的。

所以，無論國內(nèi)國外，國家批準(zhǔn)藥物適應(yīng)癥上市，并不是基于總生存期為唯一指標(biāo)，還有其它多個(gè)指標(biāo)。

再說一遍，沒有總生存期獲益并不是沒有臨床效果。

什么是臨床試驗(yàn)的交叉（crossover）？大致意思是：在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)對照組患者使用標(biāo)準(zhǔn)療法確定無效，同時(shí)試驗(yàn)組新藥展現(xiàn)療效的時(shí)候，患者可以選擇交叉“跨組”，使用新藥進(jìn)行治療。所以，即使被分到對照組，依然有機(jī)會在后續(xù)使用新藥。這么做帶來的結(jié)果就是導(dǎo)致了對照組的患者其實(shí)也有機(jī)會用新藥，交叉后總生存期差異就會明顯縮小。

四

這篇論文凸顯出國內(nèi)很多抗癌藥物的尷尬處境。

即使國家批準(zhǔn)藥物適應(yīng)癥不需要總生存期獲益，但請讀者注意，總生存期獲益是一個(gè)最重要的指標(biāo)，活的長就是硬道理。

因此，一個(gè)藥物適應(yīng)癥（指的是一種新藥批準(zhǔn)用于某種特定腫瘤），顯然是能夠把總生存期延長得越久越好。在臨床試驗(yàn)中，總生存期獲益越高，代表藥物的療效越好?？偵嫫跓o獲益時(shí)，其實(shí)通常就意味著這個(gè)新藥的效果不太好，也就是可能PFS和有效率升高，但不能轉(zhuǎn)化為總生存期獲益。

大家理解了吧，使用抗癌藥物后，總生存期獲益是越長越好?？偵嫫跓o獲益時(shí)，仍然可能有臨床效果，只是這個(gè)臨床效果比較一般，明白了么？效果一般，就是這個(gè)意思。

從管教授的文章，可以看出國內(nèi)近10多年批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥，其實(shí)相當(dāng)多都沒有總生存期獲益，也就是臨床效果很一般。即使有總生存期獲益的藥物，也僅僅是4.1個(gè)月的延長。這也給我們敲響了警鐘，癌癥治療還是任重道遠(yuǎn)，急需更好、更有效的新藥。

這是很尷尬的處境。所以癌癥患者一定要知道，批準(zhǔn)上市的新藥其實(shí)效果很可能沒有大家想象的這么好，只有很少一部分能夠很顯著的延長總生存期，能多活1年以上的都相當(dāng)少見。

所以我反復(fù)提醒過大家，晚期癌癥的治療，一定要量力而行，避免人財(cái)兩空。很多批準(zhǔn)上市藥物雖然臨床效果很一般，但是價(jià)格卻可能相當(dāng)昂貴，那這種時(shí)候患者就要做出合理的選擇。

我給大家舉個(gè)例子，國外上市的特羅凱（也叫鹽酸厄洛替尼），一種治療肺腺癌的靶向藥，新批準(zhǔn)了一個(gè)藥物適應(yīng)癥，也就是晚期胰腺癌的治療，NCCN指南也納入了。那么對于生存期的獲益到底是多少呢？

答案是0.3月，也就是9天。

在一項(xiàng)針對進(jìn)展期胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對比了化療和化療+特羅凱的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療組的中位生存期是5.9月，而化療+特羅凱組是6.2月，整整延長了0.3月。這種效果是有，但出乎意料的低。

最后，希望大家明白這個(gè)道理，即使國家批準(zhǔn)上市的新藥適應(yīng)癥，療效也有顯著的區(qū)別，差異可以很大，所以要結(jié)合患者的具體情況選擇合理的治療方案。也希望一些自媒體不要鬧出笑話，把總生存期獲益等同于臨床效果，這并不是一回事。

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