你是否曾因花粉引發(fā)噴嚏連連，或是因海鮮導(dǎo)致皮膚紅腫瘙癢？科學(xué)家們從這類常見的過(guò)敏反應(yīng)中洞察到潛在的抗癌契機(jī)，試圖將這種過(guò)度的免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)化為對(duì)抗腫瘤的全新武器。

近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院與先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的顧臻教授、俞計(jì)成教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉福囝教授團(tuán)隊(duì)提出了一項(xiàng)創(chuàng)新構(gòu)想：以腫瘤相關(guān)抗原作為“過(guò)敏原”，促使過(guò)敏反應(yīng)的核心執(zhí)行者——肥大細(xì)胞在體內(nèi)主動(dòng)聚集到腫瘤部位，誘發(fā)“腫瘤過(guò)敏反應(yīng)”，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的精準(zhǔn)識(shí)別與快速免疫激活；同時(shí)，將肥大細(xì)胞作為“活細(xì)胞載體”，靶向釋放其裝載的溶瘤病毒等藥物，協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究成果于北京時(shí)間12月10日，以《Sensitized mast cells for targeted drug delivery and augmented cancer immunotherapy》為題發(fā)表在《細(xì)胞》期刊上。論文第一作者為浙江大學(xué)藥學(xué)院博士后徐妍，共同通訊作者是顧臻、俞計(jì)成和劉福囝。

腫瘤免疫的“觸發(fā)裝置”

人體免疫系統(tǒng)中存在一類反應(yīng)迅速的“哨兵”——肥大細(xì)胞，其表面分布著大量能結(jié)合免疫球蛋白E（IgE）的高親和受體，內(nèi)部還含有眾多小囊泡狀的“儲(chǔ)備庫(kù)”，這些顆粒中裝載著可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的炎癥因子。

當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生的特異性IgE抗體與這些高親和受體結(jié)合后，肥大細(xì)胞便被“預(yù)先配備”了識(shí)別對(duì)應(yīng)過(guò)敏原的能力。與啟動(dòng)較慢的常規(guī)免疫不同，肥大細(xì)胞在IgE識(shí)別到特定抗原的數(shù)秒內(nèi)就會(huì)完成脫顆粒，在局部引發(fā)炎癥反應(yīng)以清除病原體，調(diào)動(dòng)免疫防御機(jī)制保護(hù)機(jī)體。

不過(guò)，這位“哨兵”有時(shí)也會(huì)“反應(yīng)過(guò)度”，遇到海鮮、花粉、塵螨等常見環(huán)境抗原時(shí)，會(huì)將它們誤判為危險(xiǎn)信號(hào)，引發(fā)打噴嚏、皮疹甚至呼吸困難等過(guò)敏癥狀。

近年來(lái)，科學(xué)家們開始深入研究肥大細(xì)胞“過(guò)度防御”現(xiàn)象背后的機(jī)制。顧臻指出，肥大細(xì)胞的免疫過(guò)激與腫瘤組織的免疫抑制在機(jī)制上存在潛在關(guān)聯(lián)，這啟發(fā)團(tuán)隊(duì)思考能否在“過(guò)度”與“不足”之間搭建橋梁，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)來(lái)破解免疫抑制難題。

“因此，我們嘗試將腫瘤作為刺激肥大細(xì)胞活化的特定過(guò)敏原，引導(dǎo)針對(duì)性的免疫反應(yīng)。”俞計(jì)成介紹道，通過(guò)將能識(shí)別腫瘤抗原的IgE抗體結(jié)合到肥大細(xì)胞表面，使其具備精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤的能力，成為抗腫瘤免疫的“觸發(fā)裝置”。

基于IgE致敏肥大細(xì)胞的靶向藥物遞送平臺(tái)構(gòu)建及其抗腫瘤機(jī)制示意圖

具體來(lái)說(shuō)，致敏后的肥大細(xì)胞進(jìn)入血液，遇到腫瘤時(shí)會(huì)立即激活，釋放自身攜帶的炎癥因子等物質(zhì)，招募免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，促進(jìn)免疫反應(yīng)的發(fā)生。

“把肥大細(xì)胞這種特殊的致敏細(xì)胞打造成靶向藥物，兼具精準(zhǔn)聚集和快速激活的優(yōu)勢(shì)?！鳖櫿楸硎?，通過(guò)在體外用腫瘤抗原特異性IgE致敏肥大細(xì)胞，并在其內(nèi)部裝載抗腫瘤藥物，能夠在腫瘤局部誘導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)并有效釋放藥物，為細(xì)胞治療技術(shù)增添了一種制備簡(jiǎn)便的新選擇。

高效輸送溶瘤“武器”

為驗(yàn)證這款新型細(xì)胞藥物的抑瘤效果，團(tuán)隊(duì)嘗試在肥大細(xì)胞中裝載可選擇性破壞腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒。

裝載溶瘤病毒的肥大細(xì)胞

“在臨床應(yīng)用中，溶瘤病毒采用瘤內(nèi)注射時(shí)，難以作用于深層組織或轉(zhuǎn)移病灶；而靜脈注射又面臨血液中抗體中和與全身靶向性差等問(wèn)題。”徐妍介紹，以肥大細(xì)胞作為藥物遞送載體，可避免溶瘤病毒與中和抗體直接接觸，有效保護(hù)病毒穿越體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境。

“我們利用的是自然界中天然的免疫激活機(jī)制?！鳖櫿榻忉?，裝載好“武器”的肥大細(xì)胞到達(dá)腫瘤并接觸相關(guān)抗原后會(huì)立即破裂，釋放包裹在顆粒中的溶瘤病毒，讓病毒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、裂解，同時(shí)釋放信號(hào)，調(diào)動(dòng)全身免疫系統(tǒng)參與戰(zhàn)斗。

裝載溶瘤病毒的肥大細(xì)胞透射電鏡圖片（左）；細(xì)胞內(nèi)部含溶瘤病毒顆粒的放大圖（中）；經(jīng)脫顆粒釋放到胞外的含溶瘤病毒顆粒透射電鏡圖（右）

“肥大細(xì)胞不僅是藥物載體，更是免疫反應(yīng)的放大器。”俞計(jì)成表示，“當(dāng)病毒裂解腫瘤細(xì)胞釋放抗原時(shí)，肥大細(xì)胞同步釋放的趨化因子會(huì)招募CD8+ T細(xì)胞等免疫殺傷細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，實(shí)現(xiàn)‘病毒治療+免疫治療’的協(xié)同效果?！?/p>

后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在黑色素瘤、乳腺癌及肺轉(zhuǎn)移瘤等小鼠模型中，裝載溶瘤病毒的肥大細(xì)胞均展現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用，且明顯提高了腫瘤中免疫T細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化水平。

具備廣泛應(yīng)用潛力的遞送平臺(tái)

為驗(yàn)證該技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團(tuán)隊(duì)在患者來(lái)源的HER2陽(yáng)性腫瘤模型中進(jìn)行了測(cè)試。經(jīng)特異性IgE致敏并負(fù)載溶瘤病毒的肥大細(xì)胞被注入模型小鼠體內(nèi)后，腫瘤顯著縮小，腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)水平明顯提升，且未觀察到血管生成或轉(zhuǎn)移信號(hào)異常。更重要的是，可根據(jù)不同患者腫瘤的特異性抗原選擇相應(yīng)的IgE，實(shí)現(xiàn)高度個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。

團(tuán)隊(duì)合照

“這為未來(lái)的精準(zhǔn)治療提供了可能?！鳖櫿橹赋?，每位患者的腫瘤抗原都有望成為引導(dǎo)肥大細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的“過(guò)敏信號(hào)”，從而實(shí)現(xiàn)為患者量身定制的腫瘤過(guò)敏免疫療法。

同時(shí)，這項(xiàng)肥大細(xì)胞靶向遞藥技術(shù)具有拓展性，除溶瘤病毒外，還可裝載小分子、蛋白/抗體、核酸、納米制劑等多種類型的藥物，構(gòu)建新一代多模態(tài)細(xì)胞治療系統(tǒng)。

“我們團(tuán)隊(duì)下一步將推進(jìn)患者特異IgE篩選流程、工藝放大優(yōu)化以及與現(xiàn)有免疫療法的聯(lián)合策略等工作，并著手開展臨床轉(zhuǎn)化，爭(zhēng)取早日惠及患者?！鳖櫿檎f(shuō)道。

文字記者：查蒙

圖片記者：哲映

部分圖片來(lái)自課題組

今日編輯：浙江大學(xué)融媒體中心學(xué)生記者團(tuán) 蔡申雪

責(zé)任編輯：金麗娜 周亦穎精彩推薦

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原標(biāo)題：《讓癌細(xì)胞“過(guò)敏”！浙大團(tuán)隊(duì)巧用“肥大細(xì)胞”治腫瘤》

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