近日，一家名為Atomic AI的創(chuàng)業(yè)公司完成了3500萬美元A輪融資，該公司通過 AI預測 RNA 三維結構來開發(fā)靶向 RNA 的藥物，而該技術平臺源自2022年8月發(fā)表的一篇 Science 論文。

2021年7月16日，AlphaFold2橫空出世，技驚四座，它僅根據(jù)蛋白質的氨基酸序列就能以前所未有的準確度預測其三維結構。DeepMind團隊還在Nature 期刊發(fā)表論文，公布了 AlphaFold2 的開源代碼，并介紹了該系統(tǒng)的完整方法論【1】。

僅僅一年之后，DeepMind 宣布，AlphaFold 已經(jīng)預測出全球幾乎所有已知蛋白質結構。AlphaFold 的出現(xiàn)讓預測復雜蛋白質結構變得無比簡單，有望徹底改變藥物研發(fā)格局。

AlphaFold 的勝利宣告

一直以來，蛋白質都是藥物研發(fā)的絕對重點，到目前為止，人類幾乎所有的藥物都是針對700多種與疾病相關的蛋白質。

而近年來，RNA 藥物的出現(xiàn)，例如 siRNA、ASO，以及 mRNA 藥物，顛覆了傳統(tǒng)藥物研發(fā)邏輯。而且，相比寥寥數(shù)百種蛋白質藥物靶點，RNA 可以說是一片藍海，以 RNA 為靶點，將會極大地擴展藥物靶點選擇，新藥研發(fā)開辟了廣闊天地。

我們常說“結構決定功能”，以蛋白質為靶點藥物研發(fā)離不開對蛋白質結構的解析，對于蛋白質靶點而言，可以通過X射線衍射、冷凍電鏡等實驗方法解析結構，如今又可以借助AI的力量實現(xiàn)批量結構預測。

而對于 RNA 靶點而言，目前缺乏對其三維結構的準確解析，這極大地限制了靶向 RNA 藥物的研發(fā)。那么，我們可否像 AlphaFold2 一樣，借助 AI 的力量，實現(xiàn)對 RNA 三維結構的預測呢？

2022年8月26日，斯坦福大學計算科學系Ron O.Dror教授和生物化學系 Rhiju Das 教授等人在 Science期刊發(fā)表了題為：Geometric deep learning of RNA structure 的研究論文，該論文還被選為當期封面論文。

該研究利用機器學習技術開發(fā)了一種新型 RNA 三維結構預測模型——ARES，能夠以前所未有的準確度預測 RNA 的三維結構，為以 RNA 為靶點的藥物研發(fā)奠定了基礎。更重要的是，該模型只需要極少量已知結構進行學習和訓練，即可準確預側結構，這使得該模型可用于預測那些最難通過實驗確定結構的分子類型。

確定生物大分子的三維結構，是現(xiàn)代生物學和醫(yī)學發(fā)現(xiàn)中的最大難題之一?？蒲芯蛪蚝涂萍脊窘?jīng)常需要花費數(shù)百萬美元來確定分子結構，而這些努力卻并不容易獲得成功。

蛋白質是執(zhí)行各種生命活動的分子機器，為了執(zhí)行它們的功能，蛋白質通常會與其他蛋白質結合，如果我們知道這一對蛋白質與某種疾病相關，并且知道它們相互作用的三維結構，就可以嘗試開發(fā)藥物靶向它們之間的相互作用。

RNA 分子像蛋白質一樣，也會折疊成明確的三維結構，以執(zhí)行廣泛的細胞功能。了解這些結構對于理解 RNA 的功能機制、設計合成 RNA 以及開發(fā) RNA 靶向藥物具有極其重要的意義。

然而，我們對 RNA 結構的了解遠遠落后于對蛋白質結構的了解，轉錄為 RNA 的人類基因組是編碼蛋白質的人類基因組的30倍，但解析的 RNA 機構數(shù)量不足蛋白質的1%，這還沒計入 AlphaFold2 預測的蛋白質結構。

因此，預測 RNA 的三維結構具有重要意義。

在這項研究中，研究團隊利用機器學習技術，開發(fā)了一種新型 RNA 三維結構預測模型——ARES（Atomic Rotationally Equivariant Scorer）。該模型通過從少量數(shù)據(jù)中進行的有效學習，克服了標準深度神經(jīng)網(wǎng)絡的主要限制，只需輸入 RNA 分子的原子坐標，無需其特定的空間信息，通過調整參數(shù)，ARES 能夠了解每個原子的功能和空間排列、識別堿基配對規(guī)則、RNA 螺旋最佳幾何形狀，從而預測 RNA 三維空間結構。

更重要的是，基于深度學習的方法通常都需要大量數(shù)據(jù)進行訓練，而ARES 模型可以在訓練數(shù)據(jù)很少的情況下就能實現(xiàn)成功預測，在該研究中就僅僅使用了18種已知的 RNA 結構進行訓練，產(chǎn)生了遠超傳統(tǒng)方法的最佳預測結果。

ARES 模型的出現(xiàn)，為靶向 RNA 的藥物研發(fā)帶來了一個強大且便利的工具，研究團隊創(chuàng)立了一家名為Atomic AI 的公司，由該論文的第一作者Raphael Townshend 博士出任 CEO。

成立之初，Atomic AI獲得了由 8VC 領投的700萬美元的種子輪融資，近日，該公司完成了3500萬美元的A輪融資，此輪融資由 Playground Global 領投，此輪投資人還有加州大學伯克利分校教授、Arc Institute 聯(lián)合創(chuàng)始人Patrick Hsu（他曾是張鋒的第一屆研究生）。

Atomic AI 開發(fā)了改進版的 AI 驅動的 RNA 三維結構預測平臺——PARSE，將機器學習基礎模型與大規(guī)模濕實驗相結合，以前所未有的速度和準確性預測 RNA 結構，從而設計出靶向 RNA 的小分子藥物和基于 RNA 的藥物，以治療當前無法治愈的疾病。

加州大學圣地亞哥分校的Gene Yeo教授是著名 RNA 生物學家、AtomicAI 公司顧問，他表示，RNA 在疾病驅動中發(fā)揮關鍵作用，但目前的技術缺乏 RNA 結構建模能力，而這是開發(fā) RNA 靶向藥物的所必須的。Atomic AI 創(chuàng)造了一個復雜的集成 AI 引擎，這將改變 RNA 藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。

Atomic AI 公司 CEO Raphael Townshend 博士表示，人類基因組中2%的序列會編碼蛋白質，而80%以上的序列會轉錄為 RNA，但我們對 RNA 的研究和了解遠遠不及 DNA 和蛋白質。團隊之前在 Science發(fā)表的論文代表了在 RNA 結構預測領域的新突破，而現(xiàn)在Atomic AI 已經(jīng)生成了大量 RNA 結構數(shù)據(jù)，預測的速度和準確性已經(jīng)得到顯著提高。Atomic AI已經(jīng)將關注方向縮小到了某些因蛋白質病理性過度產(chǎn)生導致的癌癥，以及神經(jīng)退行性疾病。

在蛋白質領域，人們已經(jīng)摘走了所有“低垂的果實”，而現(xiàn)在，一個全新的領域出現(xiàn)了，Raphael Townshend博士如是說。

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