《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》11月22日訊（記者 史士云）在近期結(jié)束的商保創(chuàng)新藥目錄價(jià)格協(xié)商中，“百萬天價(jià)CAR - T產(chǎn)品”再次引發(fā)行業(yè)高度關(guān)注。

這款因遠(yuǎn)超醫(yī)?！氨；尽背惺荛撝?，連續(xù)多年未進(jìn)入醫(yī)保談判的創(chuàng)新療法，此次有5款產(chǎn)品獲得與國家醫(yī)保局協(xié)商的資格。業(yè)界普遍希望通過這一支付新途徑打開突破口，提高產(chǎn)品的臨床可及性。

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者了解到，截至目前，國內(nèi)已上市8款CAR - T產(chǎn)品，各產(chǎn)品靶點(diǎn)和獲批適應(yīng)癥不同，但都面臨商業(yè)化落地難題。

具體來說，主要集中在三個(gè)方面：一是成本高，“一患者一批次”的個(gè)性化制備模式，涉及細(xì)胞采集、基因修飾、擴(kuò)增質(zhì)檢等多環(huán)節(jié)，且依賴進(jìn)口材料，數(shù)據(jù)顯示，CAR - T產(chǎn)品單針成本超50萬元；二是制備復(fù)雜，全流程需數(shù)周，批次間穩(wěn)定性難控制，部分疾病快速進(jìn)展患者可能錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)；三是適應(yīng)癥狹窄，主要集中在復(fù)發(fā)性血液腫瘤，難以形成規(guī)模化市場(chǎng)效應(yīng)。

因此，市場(chǎng)觀點(diǎn)認(rèn)為，即便部分CAR - T產(chǎn)品成功納入商保創(chuàng)新藥目錄，創(chuàng)新支付只是商業(yè)化落地的途徑之一。若要進(jìn)一步拓展市場(chǎng)，仍需從適應(yīng)癥拓展和底層技術(shù)革新兩方面尋求突破：比如向需求龐大的實(shí)體瘤領(lǐng)域拓展，同時(shí)發(fā)展“現(xiàn)貨型”通用型CAR - T、“通用化”方案體內(nèi)CAR - T（在患者體內(nèi)直接將T細(xì)胞改裝成CAR - T細(xì)胞）等前沿技術(shù)，通過技術(shù)迭代降低成本、提高可及性。

▌突破血液瘤局限，全球首款實(shí)體瘤CAR - T產(chǎn)品進(jìn)入審批關(guān)鍵期

“針對(duì)實(shí)體瘤治療的舒瑞基奧侖賽注射液預(yù)計(jì)明年上半年獲批上市，目前該產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)已完成，審評(píng)進(jìn)展積極?！笨茲?jì)藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長李宗海在公司日前舉行的投資者開放日上透露。

據(jù)悉，舒瑞基奧侖賽注射液是一款靶向Claudin18.2的自體CAR - T細(xì)胞產(chǎn)品，今年6月提交上市申請(qǐng)，用于治療Claudin18.2表達(dá)陽性的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌。若順利獲批，將成為全球首款治療實(shí)體瘤的CAR - T細(xì)胞療法。

此前，科濟(jì)藥業(yè)的自體BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）靶向CAR - T細(xì)胞療法沃基奧侖賽注射液已于去年3月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

據(jù)科濟(jì)藥業(yè)業(yè)績報(bào)，依靠該產(chǎn)品的商業(yè)化銷售，今年上半年為公司帶來約5100萬元收益，從商業(yè)化合作方華東醫(yī)藥獲得111份有效訂單。

目前，全球獲批上市的CAR - T療法適應(yīng)癥均為血液瘤，尚無針對(duì)實(shí)體瘤的產(chǎn)品獲批。

優(yōu)替濟(jì)生聯(lián)合創(chuàng)始人宋曉東對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者表示：“實(shí)際上，血液瘤在腫瘤新發(fā)例數(shù)中僅占10%，而實(shí)體瘤占90%。與傳統(tǒng)化療的全身性毒副作用相比，CAR - T療法靶向性更強(qiáng)，可減少對(duì)正常組織的損傷，降低脫發(fā)、惡心、骨髓抑制等不良反應(yīng)，提高患者治療期生活質(zhì)量。對(duì)于傳統(tǒng)治療無效的晚期實(shí)體瘤患者，該療法有望縮小腫瘤甚至完全緩解，顯著延長總生存期，部分患者可能長期生存甚至臨床治愈。”

“多項(xiàng)實(shí)體腫瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，實(shí)體腫瘤領(lǐng)域CAR - T產(chǎn)品的不良反應(yīng)發(fā)生率，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）等，明顯低于血液腫瘤領(lǐng)域同類產(chǎn)品，安全性優(yōu)勢(shì)突出，值得肯定。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院一期臨床病區(qū)副主任齊長松說。

然而，CAR - T療法要突破實(shí)體瘤治療瓶頸，仍需克服諸多障礙，脫靶毒性是核心挑戰(zhàn)之一。當(dāng)前實(shí)體腫瘤CAR - T治療的靶點(diǎn)不僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，也在正常組織中表達(dá)，導(dǎo)致CAR - T細(xì)胞在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)，可能攻擊正常組織，引發(fā)不良反應(yīng)。此外，腫瘤微環(huán)境的抑制作用、抗原異質(zhì)性等難點(diǎn)，也是CAR - T治療實(shí)體瘤需要解決的問題。

在開放日上，齊長松介紹，舒瑞基奧侖賽注射液選擇Claudin18.2靶點(diǎn)，是解決腫瘤微環(huán)境難題的關(guān)鍵。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Claudin18.2陽性腫瘤細(xì)胞周圍免疫微環(huán)境活躍，聚集大量免疫細(xì)胞，且PD - 1等免疫抑制信號(hào)為陰性，僅缺乏特異性識(shí)別靶點(diǎn)，補(bǔ)充Claudin18.2識(shí)別信號(hào)可引導(dǎo)CAR - T細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷，從根本上解決了實(shí)體瘤微環(huán)境問題。

目前，科濟(jì)藥業(yè)還嘗試將舒瑞基奧侖賽用于其他實(shí)體瘤的加強(qiáng)輔助治療，今年10月，該產(chǎn)品用于胰腺癌輔助治療試驗(yàn)的初步結(jié)果已在2025年ESMO上公布。

宋曉東認(rèn)為，實(shí)體瘤的復(fù)雜性將推動(dòng)CAR - T技術(shù)升級(jí)，如新型CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（如雙特異性CAR、條件激活CAR）、聯(lián)合療法（與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用）等技術(shù)將快速成熟，同時(shí)帶動(dòng)基因編輯、細(xì)胞制備等配套技術(shù)革新。

樸拙資本執(zhí)行合伙人苗天一站在資本市場(chǎng)角度表示：“針對(duì)實(shí)體瘤治療的CAR - T產(chǎn)品是市場(chǎng)的‘圣杯’，與已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化突破的血液腫瘤相比，實(shí)體瘤患者群體龐大，臨床需求未得到滿足，市場(chǎng)潛力巨大。該領(lǐng)域的技術(shù)突破將打開千億級(jí)增量市場(chǎng)，成為推動(dòng)行業(yè)發(fā)展和資本價(jià)值釋放的關(guān)鍵?！?/strong>

▌通用型CAR - T破解“天價(jià)”困局，商業(yè)化落地仍需多重考驗(yàn)

近年來，通用型CAR - T（uCAR - T）憑借“現(xiàn)貨供應(yīng)”優(yōu)勢(shì)成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的熱門賽道。

與傳統(tǒng)自體CAR - T“一患一批次”的個(gè)性化制備模式不同，通用型CAR - T以健康捐贈(zèng)者的T細(xì)胞為原料，經(jīng)基因編輯改造后批量生產(chǎn)、冷凍儲(chǔ)存，可“即取即用”，不僅大幅縮短治療等待周期，還通過規(guī)?；a(chǎn)降低單位成本，有效解決了自體CAR - T制備周期長、成本高的問題。

在本次投資者開放日上，科濟(jì)藥業(yè)重點(diǎn)介紹了其在通用型CAR - T領(lǐng)域的布局。

科濟(jì)藥業(yè)臨床科學(xué)副總裁羅毅表示：“從臨床應(yīng)用價(jià)值看，一方面，部分患者自身T細(xì)胞功能衰退，基因編輯后難以發(fā)揮腫瘤殺傷作用；另一方面，隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，免疫治療應(yīng)用場(chǎng)景向疾病早期延伸，許多患者在前期治療中已接受免疫治療，T細(xì)胞免疫潛能被充分調(diào)動(dòng)，后續(xù)治療需替代方案，通用型CAR - T為這部分患者提供了新選擇?！?/p>

圖 | 通用型CAR - T制備流程，來源：Nature Reviews Drug Discovery

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者從開放日了解到，盡管通用型CAR - T有諸多優(yōu)勢(shì)，但其臨床實(shí)際療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。已發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，與自體CAR - T相比，通用型CAR - T在有效率和緩解持續(xù)時(shí)間上有提升空間，主要原因是其細(xì)胞擴(kuò)增水平未達(dá)自體CAR - T，難以在治療早期形成優(yōu)勢(shì)并深度清除腫瘤。

導(dǎo)致通用型CAR - T擴(kuò)增能力受限的主要原因是宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR），即宿主免疫細(xì)胞對(duì)異體細(xì)胞的識(shí)別與攻擊，這是通用型CAR - T面臨的最大挑戰(zhàn)，影響CAR - T細(xì)胞存活和藥物療效。

為避免宿主T細(xì)胞對(duì)同種異體CAR - T細(xì)胞的排異，通常敲除B2M基因，但缺乏B2M基因的同種異體CAR - T細(xì)胞會(huì)被宿主NK細(xì)胞排異，導(dǎo)致其增殖和持久性降低。

據(jù)羅毅介紹，為解決上述問題，科濟(jì)藥業(yè)使用THANK - uCAR技術(shù)，將識(shí)別NKG2A的CAR裝載到同種異體CAR - T細(xì)胞中，阻止NK細(xì)胞攻擊。同時(shí)，NK細(xì)胞可增強(qiáng)uCAR - T細(xì)胞擴(kuò)增，NKG2A敲除可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞功能。

目前，科濟(jì)藥業(yè)已開發(fā)THANK - uCAR平臺(tái)、THANK - u Plus技術(shù)平臺(tái)，并基于THANK - u Plus平臺(tái)開發(fā)了通用型產(chǎn)品CT0596（靶向BCMA）和CT1190B（靶向CD19/CD20）。

另據(jù)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者了解，科濟(jì)藥業(yè)還在開發(fā)不同靶點(diǎn)的通用型CAR - T候選產(chǎn)品，涵蓋實(shí)體瘤、血液腫瘤、自免CAR - T領(lǐng)域，涉及CLDN18.2、GPC3、B7H3、NKG2DL、BCMA/GPRC5D等多個(gè)靶點(diǎn)。

“當(dāng)前，投資者關(guān)注點(diǎn)從‘療效多好’轉(zhuǎn)向‘成本多低’。CAR - T療法百萬定價(jià)源于其高度個(gè)性化、工藝復(fù)雜的生產(chǎn)模式。因此，技術(shù)迭代和成本控制能力是投資機(jī)構(gòu)評(píng)估企業(yè)的首要因素，企業(yè)技術(shù)路線選擇至關(guān)重要。通用型CAR - T作為中期內(nèi)最現(xiàn)實(shí)的降本途徑，預(yù)計(jì)單患者成本可降至自體的三分之一到二分之一，和現(xiàn)在的體內(nèi)CAR - T都是資本關(guān)注的賽道?！?/strong>苗天一指出。

產(chǎn)業(yè)研究人士周曉（化名）對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者表示，盡管通用型CAR - T解決了自體CAR - T“個(gè)性化、慢、貴”的問題，但其臨床療效需更大范圍驗(yàn)證。此外，通用型CAR - T進(jìn)入商業(yè)化階段后，T細(xì)胞來源問題亟待明確，如依賴健康供者捐獻(xiàn)還是其他合規(guī)渠道獲取，需行業(yè)探索和規(guī)范。

目前，國內(nèi)除科濟(jì)藥業(yè)外，北恒生物、邦耀生物、博生吉、優(yōu)賽諾生物等企業(yè)均布局通用型CAR - T，普瑞金、元碼智藥等企業(yè)入局體內(nèi)CAR - T。

CAR - T療法的生產(chǎn)工藝是其從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用、實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的核心，其成熟度和穩(wěn)定性決定了療法的規(guī)?；?yīng)能力。

苗天一表示，生產(chǎn)工藝革新意義重大，如引入自動(dòng)化封閉式生產(chǎn)系統(tǒng)，可將CAR - T細(xì)胞制備周期從兩周以上縮短至數(shù)十小時(shí)，成本降低超40%。這種技術(shù)降本能力決定了產(chǎn)品市場(chǎng)可及性和支付方接受度。

據(jù)科濟(jì)藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、首席運(yùn)營官王華茂介紹，公司生產(chǎn)工藝分為自體CAR - T和通用型CAR - T生產(chǎn)工藝，前者周期為7 - 14天，后者30小時(shí)內(nèi)可完成生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵工序自動(dòng)化，單批次產(chǎn)量可達(dá)100人份以上。

在產(chǎn)能方面，《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者獲悉，由于科濟(jì)藥業(yè)金山工廠設(shè)計(jì)產(chǎn)能有限（2000人份），公司正推進(jìn)涵蓋自體和異體CAR - T細(xì)胞制造能力的一體化智能細(xì)胞制造中心建設(shè)，預(yù)計(jì)年產(chǎn)能提升至數(shù)萬人份。

本文僅代表作者觀點(diǎn)，版權(quán)歸原創(chuàng)者所有，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)?jiān)谖闹凶⒚鱽碓醇白髡呙帧?/p>

免責(zé)聲明：本文系轉(zhuǎn)載編輯文章，僅作分享之用。如分享內(nèi)容、圖片侵犯到您的版權(quán)或非授權(quán)發(fā)布，請(qǐng)及時(shí)與我們聯(lián)系進(jìn)行審核處理或刪除，您可以發(fā)送材料至郵箱：service@tojoy.com